| vide |
| > accueil public - > accueil privé - |
Coordination :
Van Cao (Institut Pasteur d' Ho Chi Minh-Ville)
Surveillance de la résistance de Neisseria meningitidis, Spreptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae responsables de méningites et d'infections respiratoires aigües (IRA).
> Situation du projet
> Situation locale
> Résulats attendus
SITUATION DU PROJET DANS LE CONTEXTE INTERNATIONAL
Les infections dues à Sp, Nm et Hi figurent au premier rang des causes de morbidité et de mortalité par maladie infectieuse dans les pays en voie de développement.
Streptococcus pneumoniae (Sp)
Le pneumocoque est responsable de 50% des otites, 50% des pneumopathies bactériennes, 20% des méningites bactériennes et 10-15% des septicémies en France (Avril et al., 1992). Il s’agit de bactéries très virulentes selon les sérotypes. Dans les pneumopathies, la mortalité moyenne est de 20%, et elle dépasse 30% dans les méningites et septicémies. Les localisations ORL sont les plus fréquentes, surtout chez l’enfant (otites, sinusites). Elles peuvent constituer des portes d’entrée pour des infections sévères urinaires (bactériémies, méningites). Bien qu’auparavant très sensibles à la pénicilline G et à l’amoxicilline (CMI< 0,01 mg/l), dès les années 60, l’apparition des pneumocoques résistants à la pénicilline et aux autres antibiotiques a été rapportée et les souches se sont rapidement disséminées (Jernigan et al., 1996). Dans les années 1990s, la résistance des pneumocoques a augmenté de façon importante aux États Unis (Jernigan et al., 1996). Les souches résistantes aux b-lactamines sont fréquentes et la résistance à d’autres groupes d’antibiotiques commence à apparaître, ce qui rend le traitement difficile (AAP, 1997). Les b-lactamines sont des antibiotiques de choix dans les infections à pneumocoques. Elles se fixent irréversiblement sur les protéines liant la pénicilline (PLPs), situées à la face externe de la membrane cytoplasmique et activant la lyse cellulaire. Les mutations sur les PLPs chez les pneumocoques sont considérées comme les mécanismes majeurs de leur résistance aux antibiotiques. Cette résistance est transférable au sein des pneumocoques et autres streptococoques par l’acquisition des gènes codant pour des PLP altérées, par transfert horizontaux (Steele, 1995). D’après une surveillance multicentrique réalisée en 1999, 14% des pneumocoques isolés aux Etats-Unis et 7-18% des pneumocoques isolées d’autres régions du monde (Canada, Europe, Asie Pacifique) sont hautement résistantes à la pénicilline (CMI >2mg/ml) (Hoban et al., 2001). La prévalence de la résistance aux macrolides (érythromycine et azithromycine) est aussi en augmentation atteignant 35% pour les pneumocoques isolés en Espagne (Perez-Trallero et al., 2001). Dans ce contexte, les fluoroquinolones deviennent les médicaments recommandés dans le traitement des infections à pneumocoques. Pourtant, l’émergence de la résistance aux fluoroquinolones a été également rapportée (Garcia-Rey et al. 2000). Il est à noter une variabilité des caractères de résistance en fonction de zones géographiques et du mode d’utilisation des antibiotiques selon les pays. La réponse immunitaire au vaccin polyosidique utilisé contre les pneumocoques est faible chez l’enfant moins de deux ans et ne constitue donc pas une stratégie de prévention efficace.
Neisseria meningitidis (Nm)
Pathogène strict de l’homme, Nm est responsable de méningites purulentes aigües et de septicémies gravissimes. La forme méningitidique est observée le plus souvent chez l’enfant avant 5 ans et l’adolescent. Le portage rhinopharyngé de Nm est habituel (10 à 30% des adultes asymptomatiques). Les épidémies de méningites à Nm sévissent régulièrement en Afrique sahélienne avec une forte morbidité ( 150 000 à 300 000 cas par an) et mortalité (5 à 20%), pendant la saison sèche de novembre à avril (Lapeyssonie 1963 , Robbins 1988, Riou et coll 1996). Les sérogroupes A ,B, C, Y et W135 sont responsables de >90% des infections méningocociques dans le monde. En Asie et en Afrique (pays de la « ceinture de la méningite » où surviennent plus de la moitié des cas de méningites à Nm déclarés dans le monde), les sérogroupes A et C prédominent. Contrairement au sérogroupe B en Europe, les infections par ces 2 derniers sérogroupes se traduisent en Afrique par des méningites dans 80 à 85% des cas. Le sérogroupe W135 circulait en Afrique de façon sporadique ou par très petites bouffées épidémiques depuis plus de 50 ans mais n’avait jamais été responsable d’épidémie à grande échelle avant l’an 2000 lors du pèlerinage de la Mecque où une épidémie à W135 éclata et diffusa parmi les pèlerins et leurs contacts dans plus de 16 pays dans le monde (Taha 2001, Nicolas 2001 ). En avril-mai 2001, ce sérogroupe W135 avait été isolé en proportions égales en fin d’épidémie au Burkina Faso et au Niger ( Taha et al 2002). En 2002, pour la première fois en Afrique, elle fut responsable d’une épidémie à l’échelle d’un pays au Burkina Faso (près de 13 000 cas)(WER 2002). Le risque de son expansion représente un nouveau défi pour la lutte contre les épidémies de méningites pour les pays de l’Afrique sub-saharienne, puisque la population n’est pas vaccinée contre ce sérogroupe en raison de la pénurie du vaccin tétravalent ACYW135. Une particularité épidémiologique du Niger est la circulation régulière de Nm du sérogroupe X qui de temps en temps est responsable de poussées épidémiques comme en 1997 (Djibo S et al, 2002), et contre lequel il n’y a pas de vaccin actuellement. La stratégie OMS actuelle de contrôle des épidémies de méningites repose sur la détection précoce des cas cliniques et la vaccination d’urgence des personnes résidant dans le foyer épidémique avec le vaccin polyosidique A et C (WHO 1995). En raison de l’indisponibilité actuelle du vaccin contre le méningocoque W135 et du risque actuel de son expansion, la stratégie de lutte à court terme (2003-04) préconisée par l’OMS pour les pays en développement ne peut se reposer que sur le renforcement de la surveillance épidémiologique de la circulation des sérogroupes de Nm et une prise en charge des cas de méningites (WER 2002) par injection de chloramphénicol huileux ou de ceftriaxone chez les enfants de moins de 6 mois en conditions épidémiques opérationnelles. Dès les années 60 une baisse de la sensibilité à la pénicilline G, l’antibiotique de choix longtemps utilisé dans la thérapie, a été observée chez Nm. Les souches productrices de b-lactamase, même si elles sont rares, ont été également rapportées (Dillon et al., 1983, Quagliarello et coll 1997). En réalité, l’ampleur du problème est mal connu en Afrique en raison du manque de standardisation des méthodes. La résistance à cet antibiotique résulte de l’altération dans la structure d’une protéine liant à la pénicilline (PBP2) codée par le gène penA. L’étude du polymorphisme de ce gène peut déboucher sur la mise au point d’un outil de diagnostic moléculaire de la résistance à la pénicilline. La résistance de Nm aux sulfamides est quasi universelle actuellement. Des souches de méningocoques résistantes au chloramphénicol, traitement de choix en Afrique sous forme de suspension huileuse, ont été rapportées (Galimand et coll 1998). Nm est une bactérie hautement compétente pour la transformation et la recombinaison par échanges horizontaux d’ADN entre méningocoques au cours du portage pharyngé ou entre espèces de Neisseria (Achtman M 1997, Maiden MCJ 1993, Fermer et al 1995). Cette capacité, associée au changement actuel du profil épidémiologique des infections méningococciques, justifie qu’une surveillance attentive et fiable de l’évolution de leur résistance soit mise en place. Haemophilus influenzae (Hi) Bactéries pyogènes responsables d’infections variées parfois sévères, observées à tous les âges mais plus fréquemment chez l’enfant. Classiquement sensibles aux principales familles d’antibiotiques : pénicillines (ampicilline), céphalosporines, aminoglycosides, chloramphénicol, tétracyclines, quinolones...dans les années 1970 a été observée l’émergence de souches résistantes à l’ampicilline par production d’une b-lactamase plasmidique de type TEM, inhibée par l’acide clavulanique. Plus rarement, la résistance est due à une enzyme de type ROB-1. Elle est parfois due à une modification de la perméabilité de la paroi bactérienne. La résistance au chloramphénicol est plus rare par production d’une chloramphénicol-acétyl-transférase plasmidique. La résistance concerne aussi les tétracyclines et le triméthoprime. Parmi les Hi isolées aux États Unis, la fréquence d’apparition des souches productrices de b-lactamases est de 33% (Hoban et al., 2001), celle du Canada est de 28%. En Europe, Amérique Latine et Asie, ce pourcentage oscille entre 15 et 19%. Le vaccin conjugué contre H. influenzae de type b est efficace et a permis d’éliminer les méningites à Hi dans les pays pratiquant cette vaccination préventive. Cependant des souches de Hi isolées de pneumopathies ne sont pas de type b (WHO, 1991). Leur résistance et la circulation des différents sérotypes en Afrique est peu documentée.
SITUATIONS DANS LES PAYS PARTICIPANTS
> Vietnam > Niger > Cameroun > République Centrafricaine > Côte d'ivoire
Vietnam
Au Vietnam, une étude des infections respiratoires aigües effectuée chez les enfants de moins de cinq ans par l’Institut Pasteur d’Hochiminh ville entre 1987 et 1989 (Nguyen T.H. et al. 1989) a démontré que les taux de résistance des pneumocoques à la pénicilline et au cotrimoxazole sont de 0,05% et 23 %, respectivement, chez les souches isolées dans les dispensaires de provinces. Dans les hôpitaux, cette proportion atteint 29,1% et 50%, respectivement. Une surveillance multicentrique menée au Vietnam de 1999 à 2001 a détecté une augmentation de la résistance de Hi à un grand nombre d’antibiotiques (la résistance au cotrimoxazole de 39,6% des souches en 1999 a atteint 76% en 2001). Concernant les souches résistantes à l’ampicilline, ce chiffre est passé de 41% en 1999 à 62,7% en 2001. L’émergence de la résistance aux céphalosporines de troisième génération a été observée chez Hi. La résistance au ceftazidime est retrouvée pour 4,6% des isolats en l’an 2000, et pour 27,6% en 2001. La résistance à la norfloxacine est également en croissance atteignant 3,8% en 2000 et 18,9% en 2001. La résistance des méningocoques aux antibiotiques est à évaluer au Vietnam. Compte-tenu de ces problèmes, il serait nécessaire de mettre en place un réseau de surveillance national, voire régional, permettant ainsi un meilleur contrôle du risque de transmission des facteurs de résistance et une meilleure prise en charge des cas.
Niger
Une étude rétrospective (1981-1996) sur 13 800 cas de méningites déclarés dont 5846 cas confirmés par la bactériologie (3154 cultures positives) ou l’agglutination au latex, a permis d’avoir des données épidémiologiques fiables pour la ville de Niamey, ville située au cœur de la ceinture de la méningite (Campagne et al 1999a, Campagne et al 1999b). L’incidence annuelle moyenne des méningites bactériennes a été de 101/100 000 hab, et la létalité moyenne de 17%. Nm est responsable de 57.7% des cas (dont 85% sont dus au sérogroupe A) , Sp de 13.2% et Hi de type b (Hib) de 9.5% des cas confirmés. Les taux de létalité selon les agents considérés sont de 52.7% pour Sp, 43.3% pour Hib et 11.7% pour Nm. Les trois quarts des cas sont survenus chez les enfants <15 ans et 40% chez les <5ans. Les taux d’incidence et de mortalité ont été les plus élevés chez les nourrissons <1an. Dans ce groupe d’âge, la cause première des cas de méningite a été Hib 40% (incidence 211/100 000). Des résultats semblables ont été retrouvés dans d’autres pays d’Afrique ( Greenwood 1987). La résistance de Nm à Niamey pendant la même période a été de 100% aux sulfamides, 0.7% à l’ampicilline et 3.8% au chloramphénicol. La sensibilité au ceftriaxone n’avait pas été testée mais les dernières données de 2001-02 ne montrent aucune résistance à cet antibiotique. En ce qui concerne Sp, d’après les données des antibiogrammes, la résistance était modérée vis à vis de l’ampicilline (3.4%), mais par contre préoccupante vis à vis du chloramphénicol (15.6% avec une tendance à l’augmentation après 1990). Enfin pour Hib, la situation était très inquiétante avec 21.9% de résistance à l’ampicilline et 25.2% au chloramphénicol. De plus, 8.4% des souches de Hib étaient doublement résistantes ampicilline-chloramphénicol avec une tendance à l’augmentation. A titre de comparaison, au Malawi, la résistance de Hib dans les années 90 était de 50% à l’ampicilline et 25% au chloramphénicol ( Molyneux 1998). Le CERMES est le centre de référence pour les méningites au Niger. Un projet de recherche polyvalent et multicentrique sur les méningites est mené conjointement avec l’Institut Pasteur à Paris ( JM Alonso et MK Taha) et l’AMP (I Parent) dans trois pays le Niger, le Burkina Faso et le Mali situés dans la ceinture de la méningite. Une collaboration avec le réseau Hib (AFRO/OMS) nous permettra de recruter des souches de Hib des services pédiatriques en dehors des cas de méningites.
Cameroun
Les principales étiologies bactériennes responsables de méningites à Yaoundé, pour tous âges confondus, sont par ordre décroissant : Sp (56.2%), Hi (18.5%), Nm (13.4%) (Sile Mefo H et coll 1999, Fonkoua MC et coll, 2001). Concernant les prélèvements d’origine broncho-pulmonaire et ORL, le recrutement est faible. D’après nos données, Hi est plus fréquemment isolé à partir des expectorations (49%), des frottis de gorge (27%) et plus rarement à partir des prélèvements d’oreilles (6%) ou des liquides pleuraux (3%). Sp a été identifié dans 14% de ces liquides, et pratiquement jamais des autres prélèvements cités (Fonkoua MC et coll, 2001). Nm a été observé une seule fois (sérotype B) dans un frottis de gorge, chez un adulte (Rapport annuel du CPC). Concernant l’antibiorésistance, les souches de Sp et de Nm conservent une bonne sensibilité aux antibiotiques, notamment aux b-lactamines. Cependant, l’apparition de quelques souches de Sp (moins de 7%) de sensibilité diminuée aux pénicillines nécessitent la mise en place d’un système de surveillance. De même, pour les souches d’Hi, la présence de b-lactamases mérite une attention particulière ( 11% pour les souches d’origine ORL ou pulmonaires , et 27.3% pour celles isolées des méningites). Par ailleurs, il serait intéressant de suivre l’évolution des résistances à d’autres antibiotiques, notamment au chloramphénicol, encore utilisé au Cameroun pour le traitement des méningites. La mise en place du réseau Hib (OMS/AFRO) pour la surveillance des méningites pédiatriques en collaboration avec le Centre Mère Enfant FCB de Yaoundé constitue une première base de travail. En outre, l’intérêt porté au méningocoque vient du fait de son isolement de plus en plus fréquent, notamment en zone forestière (épidémie de Fontem en février 2000 et près de Bamenda en mars 2001) (Kamgno Jet coll,2002, Rapports du CPC). Un autre fait nouveau, également, justifie cet intérêt, il s’agit de l’émergence du sérotype W135 depuis ces 4 dernières années et qui a représenté 19% de l’ensemble des méningocoques isolés à Yaoundé, de 1998 à 2000 (Fonkoua MC et al , 2002) .
République Centre Africaine (RCA)
La RCA est située sur la ceinture méningitique et tous les ans des épidémies de méningites cérébro-spinales sont signalées, particulièrement dans le nord du pays. Lors d’une étude sur les étiologies des syndromes méningés chez les adultes à Bangui 2% des syndromes méningés étaient liés à Nm et plus de 18% à Sp (données non publiées). Les étiologies chez les enfants sont moins bien connues. L’état des résistances à ces trois pathogènes est très peu documenté et en dehors d’une étude réalisée en 1995 sur des souches de Sp et Hi isolées des voies aériennes supérieures (Anonymous, 1995), aucune donnée récente n’existe. Il est donc important de faire l’état des lieux en particulier en ce qui concerne la résistance de Sp à la pénicilline
Côte d’Ivoire
Les données de la Côte d’Ivoire sur Sp (Kacou N’Douba A et al 2001, Benbachir et al 2001) montrent :
- à partir de souches de portage naso-pharyngé chez les enfants 0-5ans : 8.7% des souches présentaient une sensibilité diminuée à la pénicilline G, 2.2% des souches étaient résistantes à la pénicilline G , 15.2% au cotrimoxazole , 57.2% à la tétracycline, et 11.6% à l’érythromycine.
- à partir de souches invasives : 18.1% des souches présentaient une sensibilité diminuée à la pénicilline G, 4.3% des souches étaient résistantes à la pénicilline G, 8.8% au C3G, 11% au chloramphénicol, 52.6% à l’érythromycine , 67.5% à la tétracycline et 60.5% au cotrimoxazole.
- chez les enfants séropositifs VIH+, 74.5% de souches résistantes à la tétracycline et 84.3% au cotrimoxazole. Cette situation désastreuse est la conséquence de la chimiopophylaxie par le cotrimoxazole des patients VIH+. Les méningocoques Nm C (Abidjan) sont généralement sensibles à la Pénicilline G. Un premier cas importé du Burkina Faso de méningite à Nm W135 a été notifié (Guessan R et al 2002). Une surveillance Hib (réseau AFRO/OMS) est en cours et quelques souches b lactamase + et BMR sont recensées.
|
RÉSULTATS ATTENDUS
Etat de la résistance dans les pays concernés par l’étude, détection de l’émergence et diffusion de nouvelles résistances, détection de nouveaux mécanismes de résistance, réactualisation des protocoles thérapeutiques des méningites. Mise en évidence de corrélations entre les phénotypes de résistance observés et l’utilisation de certains antibiotiques.
PERSPECTIVES
Poursuite de cette surveillance selon un rythme à définir, diffusion du savoir faire dans d’autres laboratoires régionaux. Mise au point de nouveaux outils de diagnostic moléculaire ou biochimique des résistances. Validation de ces techniques en conditions de routine. |
|
|
|
|
|
COMPOSANTES |
> |
Antibiorésistance |
> |
Antipaludéens |
> |
Antibiorétroviraux |
> |
Variabilité génétique des agents pathogènes prévenus par la vaccination antipoliomyélite
|
> |
Réseau informatique
|
|
PUBLICATIONS DE L'ÉQUIPE |
|
Taha MK, , Parent du Chatelet I, Schlumberger M, Idrissa S, Djibo S, Chabalier F, Alonso JM. Neisseria meningitides W135 and A were equally prevalent among meningitis cases occurring at the end of the 2001 epidemics in Burkina Faso and Niger. J Clin Microbiol. 2002, 40 : 1083-94.
M.C. Fonkoua, P. Cunin, P. Sorlin, J. Musi, P.M.V. Martin. Les méningites d’étiologies bactériennes à Yaoundé ( Cameroun) en 1999-2000.Bull. Path. Exot., 2001, 94, 304-307.
Marie-Christine Fonkoua, Mohamed-Keir Taha, Pierre Nicolas, Patrick Cunin, Jean-Michel Alonso, Raymond Bercion, Jeanne Musi, and Paul M.V. Martin. Recent Increase in Meningitis Caused by Neisseria meningitidis Serogroups A and W135 in Yaoundé, Cameroon. Emerging Infectious Diseases ,2002, 8 (3)
Benbachir M, Benrejeb S, Boye CS, Dosso M, Belabbes H, Kamoun A, KaireO, Elmdaghri N.Two year surveillance of antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae in four African cities / Antimicrob Agents Chemother 2001 Feb ;45(2):627-9
Kacou-N’Douba A, Bouzid SA, Guessennd N, Kouassi-M’Bengue A, Faye-Kette H, Dosso M Antimicrobial resistance of nasopharyngeal isolates of S pneumoniae in healthy carriers : report of a study in 5 years olds in Marcory, Abidjan ,Côte d’Ivoire /Ann Trop Paediatr 2001 Jun ;21(2):149-54
Guessan R, Dosso M et collPremier cas de Méningite à N meningitidis sérogroupe W135 en Côte d’Ivoire . Med Mal Infectieuses (accepté pour publication)/ 2002.
|
|
|
