vide
> accueil public - > accueil privé -
Coordination :
Antoine Talarmin (Institut Pasteur du Bangui, RCA)

Sensibilité aux antibiotiques des souches de Neisseria gonorrhoeae isolées à Bangui, Yaoundé, Phnom penh, Nha trang, Ho Chi Minh ville et Antananarivo.

> Situation du projet
> Situations locales
> Résulats attendus



SITUATION DU PROJET DANS LE CONTEXTE INTERNATIONAL

Les infections à Neisseria gonorrhoeae sont parmi les plus fréquemment rapportées à travers le monde. Pathogène strict de l’homme, N. gonorrhoeae peut coloniser diverses muqueuses et être responsable d’infections locales (urétrite, cervicite) ou disséminées. L’infection à N. gonorrhoeae peut entraîner des complications sérieuses chez la femme lors d’infections ascendantes avec pyosalpynx entraînant une obstruction tubaire en l’absence de traitement. Chez l’homme des complications locales sont aussi possibles (orchite, épididymite, prostatite). Dans 1 à 3% des cas une infection disséminée par voie hématogène va se produire entraînant lésions cutanées, arthrites voire endocardite ou méningite.
L’impact social et économique des gonococcies est sans doute encore plus grand dans les pays en voie de développement et en Afrique en particulier. En effet, l’infertilité est fréquente dans certaines zones et N. gonorrhoeae est en partie responsable de ce phénomène.
Pourtant le problème posé par cet agent pathogène est simple en apparence puisque l’homme est le seul réservoir de germes et que les infections à N. gonorrhoeae peuvent être traitées par des antibiotiques. Malheureusement la résistance de N. gonorrhoeae aux antibiotiques est en croissance constante. Dès les années 60 une baisse de la sensibilité à la pénicilline G a été observée, puis dans les années 70 sont apparues les souches productrices de bêtalactamase (Thabaut). Ces souches résistantes peuvent représenter l’immense majorité des souches dans certains pays, en particulier en Afrique (Guyot A, Jarret B, Sanvee L, Dore D. Antimicrobial resistance of Neisseria gonorrhoeae in Liberia. Trans R Soc Trop Med Hyg 1998, 92 : 670-674, Van Dyck E, Alary M, Guedou A, Abdellati S, Lafia E, Anagonou S. Antimicrobial susceptibilities and plasmid patterns of Neisseria gonorrhoeae in Benin. Int J STD AIDS 2001, 12 : 89-93). Les souches résistantes aux cyclines sont également très fréquentes (Adegbola RA, Sabally S, Corrah T, West B, Mabey D. Increasing prevalence of penicillinase-producing Neisseria gonorrhoeae and the emergence of high-level, plasmid-mediated tetracycline resistance among gonococcal isolates in the Gambia. Trop Med Int Health 1997, 2 : 428-432). Les fluoroquinolones deviennent le traitement de choix dans certaines régions mais des résistances à ces molécules apparaissent. Cette évolution de la résistance nécessite une surveillance constante de la résistance afin d’adapter les schémas thérapeutiques aux profils de résistance des souches. Ceci est encore plus vrai dans les pays en voie de développement où le diagnostic d’urétrite à gonocoque est posé sur l’examen direct uniquement, sans isolement de la souche. Les recommandations des experts aux cliniciens y prennent donc encore plus d’importance puisqu’il est impossible de modifier le traitement au vu d’un antibiogramme.



SITUATIONS LOCALES
> République Centrafricaine > Vietnam > Cameroun > Cambodge > Madagascar


République Centrafricaine

N. gonorrhoeae est retrouvé responsable d’urétrite masculine dans 66,8% des cas seul ou en association avec un autre pathogène (Morency et al) et dans une étude 1996, sur 486 femmes enceintes suivies en bilan prénatal, 3,1% présentaient une infection à N. gonorrhoeae (Blankhart et al). La résistance des souches de N. gonorrhoeae aux antibiotiques est très mal connue en RCA. Aucune étude récente n’ayant été menée. Parmi les quelques souches de gonocoque isolée à l’Institut Pasteur de Bangui près de la moitié sont productrices de pénicillinase.


Vietnam

Aucune étude n’a récemment été publiée sur les infections sexuellement transmises (IST). Une estimation a néanmoins été faite à Ho Chi Minh ville en 1997 : l’incidence des IST serait de 2 à 3 cas pour 1000 habitants par an (Lindan et al). Les patients sont parfois traités par des centres spécialisés adoptant une approche "syndromique" (cocktails d’antibiotiques) mais le plus souvent ils s’adressent directement à une pharmacie dont les recommandations sont exceptionnellement adaptées : 84% des pharmacies de Hanoi bravent l’interdiction de délivrer des antibiotiques en l’absence d’ordonnance et l’antibiotique administré n’est jamais adapté (Chalker et al). Les circonstances ainsi sont toutes réunies pour favoriser l’émergence de multiples résistances, telles qu’on a pu en observer dans les pays voisins : 89,1% de résistance à la pénicilline ou à la tetracycline en Thaïlande (Knapp et al, 1994-1995), 66,7 % de résistance à la pénicilline et 34,2% à la ciprofloxacine en Chine (Ye et al, 1993-1998), passage de 9% à 4 % de résistance à la ciprofloxacine entre 1994 et 1997 aux Philippines (Aplasca De Los Reyes et al).


Cameroun

La lutte contre les infections sexuellement transmissibles est inscrite dans les priorités de la stratégie sectorielle de santé du Ministère de la Santé Publique (MSP). Outre la prévention des IST/VIH/SIDA, la prise en charge des cas est un des axes stratégiques retenus. Le Centre Pasteur du Cameroun (CPC) en tant que Laboratoire National de Référence, a été chargé par le MSP de définir les algorithmes de prise en charge syndromiques des IST dont les urétrites aiguës. La fréquence d’ isolement de Neisseria gonorrhoeae est passée de 15,2% en 1984 (Rapport annuel d’activité du CPC 1984) à 2% en 2001 (Rapport annuel d’activité du CPC 2001, Buve, Weiss et al, 2001). Par contre, le taux de prévalence reste élevé chez les prostituées, de l’ordre de 31 à 33% (Roddy, Zekeng et al, 1998). Malgré la baisse sensible de la prévalence de la gonococcie au Cameroun dans la population générale au cours des dix dernières années, cette infection demeure un problème de santé global, dû au développement de l’antibiorésistance. L’antibiotique de choix longtemps utilisé dans la thérapie contre la gonococcie a été la pénicilline.
L’émergence des souches productrices de b-lactamase, ici à Yaoundé : 32.28% (1984), 59.57% (1987) (Abong, Fonkoua et al), 77.57% en 2001 (rapport d’activité du CPC 2001) a conduit à l’utilisation d’autres molécules telles les fluoroquinolones comme médicaments de première intention dans le traitement de la gonococcie aiguë. Une étude financée par AIDSCAP/FHI et menée par le CPC en 1996, a montré une excellente activité des fluoroquinolones (ofloxacine), des « nouveaux » macrolides (azithromycine) et des céphalosporines de 3è génération (ceftriaxone) (présentation au séminaire bilan des projets FHI/AIDSCAP/MINSANTE à Kribi 17-20 septembre 1996). Une actualisation de ces données serait nécessaire ainsi que la mise en place d’un réseau de surveillance national, voire régional, permettant ainsi la réduction de la transmission et une meilleure prise en charge des cas.


Cambodge

Une étude a été réalisée au niveau national en 2001 en collaboration avec Family Health International (FHI), l’Institut de Médecine Tropicale d’Anvers (IMTA), le Centre National de Dermatologie, des MST et du SIDA (NCHADS) et l’IPC. Son objet était de déterminer la prévalence de certaines maladies sexuellement transmissibles au Cambodge. Cette étude a porté sur des populations différemment exposées, au total près de 2000 individus, incluant des prostituées, des femmes enceintes, des militaires et des policiers. Aucune urétrite masculine n’a été mise en évidence. Neisseria gonorrhoeae a été retrouvé chez les prostituées : 8,8% d’entre elles étaient infectées et présentaient une cervicite. L’étude de la sensibilité aux antibiotiques des 42 souches de Neisseria gonorrhoeae isolées a été effectuée par E -test. Elle a montré que près de 65 % des souches étaient résistantes ou présentaient une diminution de sensibilité à la ciprofloxacine. Par contre, il n’a été mis en évidence qu’ une seule souche résistante à la ceftriaxone et aucune souche résistante à la spectinomycine. Les données disponibles concernant l’année 1996, montraient que la résistance à la ceftriaxone et à la spectinomycine étaient au même niveau tandis que seulement 53% des souches étaient résistantes ou présentaient une diminution de sensibilité à la ciprofloxacine.


Madagascar

Les infections sexuellement transmissibles (IST) classiques constituent un problème de santé publique majeur puisqu’elles représentent la 5ème cause de morbidité en consultation externe chez les sujets de 15 ans et plus. Les personnes atteintes d’IST courent un risque accru de contracter et de transmettre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). La lutte contre les IST représente donc l’une des principales stratégies de prévention de la transmission du VIH. Le Programme National de Lutte contre les IST/SIDA recommande pour le traitement de la gonorrhée, l’amoxicilline + probenecide ou l’ampicilline +/- probenecide en première intention avec recours à la spectinomycine, à la ciprofloxacine ou à la ceftriaxone en cas d’échec thérapeutique. Les autorités sanitaires, dans le but d’améliorer la prise en charge des IST, ont par ailleurs décidé de mettre à la disposition des patients infectés un kit pré-empaqueté de traitement à un prix abordable. Ce kit associera deux médicaments : la ciprofloxacine en prise unique de 500 mg pour traiter les infections gonococciques et la doxycycline pour les infections chlamydiennes. Les gonococcies représentent environ 50% des IST vues en consultation dans les différents centres de prise en charge des patients atteints d’IST dans le pays. Plusieurs études sur la sensibilité de Neisseria gonorrhoeae aux antibiotiques ont été réalisées depuis 1978 à Madagascar (Gueguen et al, 1978). La dernière, réalisée en 1997 ( Friedha M.-T. Behets, University of North Carolina et al, non publiée), montre une forte résistance (I+R) du gonocoque à la pénicilline G (82%) et à la tétracycline (100%). Par contre aucune résistance n’a été mis en évidence vis à vis de la ceftriaxone (céphalosporine de 3ème génération [C3G]), de la ciprofloxacine (quinolone) et de la spectinomycine.
RÉSULTATS ATTENDUS
Grâce à la mise en réseau et à la standardisation des méthodes cette étude permettra d’améliorer la qualité des antibiogrammes réalisés et d’acquérir la technique de détermination des CMI dans les différents sites. Elle permettra de détecter l’émergence et la diffusion des souches résistantes aux antibiotiques et devrait permettre de mettre en évidence de corrélations entres les phénotypes de résistance observés et l’utilisation de certains antibiotiques. Elle permettra également de voir si les résistances sont plus importantes chez les sujets ayant fait de nombreuses infections sexuellement transmissibles ou dans les groupes à risques (prostituées) que chez les sujets faisant une première gonococcie Elle permettra d’apporter aux prescripteurs une meilleure connaissance de l’épidémiologie régionale de la résistance de N. gonorrhoeae aux antibiotiques et d’améliorer la qualité des traitements de 1ère intention des infections génitales. Le recueil d’une fiche par malade avec en particulier la notion de traitement préalable permettra d’établir une relation entre phénotype de résistance et antibiothérapie préalable.
A la suite de cette étude, une collaboration avec le GASP de l’OMS sera proposée et une intégration des Instituts dans le réseau de l’OMS envisagée afin de faire perdurer ces études. Des contacts ont déjà été pris avec le Dr John Tapsall de l’OMS qui a proposé d’inclure des membres des instituts participants à cette surveillance à l’ICG (International Collaboration on Gonococci). Les résultats de cette étude sont donc attendus.

PERSPECTIVES
Cette partie de l’étude sera effectuée par l’Institut Pasteur Hellénique d’Athènes sur un certain nombre de souches sélectionnées dans chaque pays. Les souches productrices de pénicillinase ainsi que les souches présentant une résistance aux tétracyclines ou des mutations dans les gènes gyrA ou parC (CMI acide nalidixique > 256 mg/ml) seront investiguées.
Cette recherche comportera (a) une caractérisation des isolats conventionnelle et/ou moléculaire (sérotypie, auxotypie, analyses des plasmides, électrophorèse en champ pulsé) et (b) une caractérisation des mécanismes de résistance de certaines souches.
Les plasmides de résistance aux pénicillines seront caractérisés par électrophorèse de DNA plasmidique. Les gènes tet-M de résistance à haut niveau à la tétracycline et les mutations dans les gènes gyrA et parC seront identifiés en utilisant des méthode d’amplification génique déjà décrite (Gascoyne-Binzi et al. J Antimicrob Chemother 1994, 33, 1011-6 ; Mavroidi et al. 2000).
COMPOSANTES

>
Antibiorésistance

>
Antipaludéens

>
Antibiorétroviraux

>
Variabilité génétique des agents pathogènes prévenus par la vaccination antipoliomyélite

>
Réseau informatique
PUBLICATIONS DE L'ÉQUIPE

Abong, B., M. Fonkoua, et al. (1991). "[Analysis of 190 strains of Neisseria gonorrhoeae isolated in Yaounde from 1984 to 1987 : auxotypes, plasmidic contents, antibiotic sensitivity]." Bull Soc Pathol Exot 84(2) : 136-44.

Garrigue G, Abong Buemba, T. Fonkoua, M. C., Durand J. P., Ndayo, M. (1986) "Sensibilité aux antibiotiques des souches de Neisseria gonorrhoeae isolées à Yaoundé (Cameroun) ". IIeme Congrès Mondial sur les MST. Paris 25 - 28 juin 1986

Fonkoua, M. C., Wouafo M., Millan J. (1996). "Evolution de la résistance de Neisseria gonorrhoea aux antibiotiques à Yaoundé entre 1985 et 1995". Ier Congrès International de Microbiologie et de Virologie. Yaoundé 17 - 23 novembre 1996

Tzelepi E., Fragouli E., Athanassopoulou V., Tzanakaki G., Tseliou P. (1991). Neisseria gonorrhoeae in Athens, Greece. Epidemiologic classification and antimicrobial susceptibility patterns of strains isolated between 1986 and 1989. Sexually Transmitted Diseases 18, 238-244.

Tzelepi E., Avgerinou H., Kyriakis K.P., Tzouvelekis L.S., Flemetakis A., Kalogeropoulou A., Frangouli E. (1997). Antimicrobial susceptibility and types of Neisseria gonorrhoeae in Greece. Data for the period 1990 to 1993. Antimicrobial Agents & Chemotherapy 24, 378-385